原来在卡利特生活的桑塔卡贝扎村庄曾进行一场秘密试验，本意是研制出高产的肉类食品，不想研究出了变异的马蜂（游戏中的蜂后），被这种马蜂叮咬的人，被其幼虫寄生体内，从而变成丧尸。被丧尸撕咬的普通人也会被幼虫寄生感染。在桑塔卡贝扎村爆发丧尸危机后，军方为了掩人耳目将幸存者全部屠杀。卡利特和他的妹妹伊莎贝拉就是那场灾难的幸存者，为了报复，卡利特将马蜂带到威廉米特镇引发丧尸危机。并准备将装有蜂后的炸弹引爆。
虽然炸弹被弗兰克及时阻止，但特工布莱德却被卡利特推到一个全是丧尸的房间而死。卡利特本人也被丧尸爆发中的精神病所杀死。3天后，军队进入，准备像桑塔卡贝扎村那样屠杀一切以掩盖真像，并恐吓特工乔茜，如果保证不说可以活命，但乔茜变成丧尸反而把那2个倒霉军人咬死。
原本接弗兰克的直升机因为丧尸而坠毁，弗兰克彻底绝望，不慎被丧尸咬伤感染。幸亏伊莎贝拉研制出可以抑制马蜂幼虫生长的药剂（2代僵立停的原型）。同时2人发现卡利特还有一个更恐怖的计划，他将50个被感染的孤儿送到全国各地（为2代伏笔，也是3代尼克刺青的由来）。最后2人击杀了军队的指挥官，成功逃离。
2代资料片：丧尸围城2之威斯特事件
5年后，在拉斯维加斯的“人体炸弹（携带病毒的孤儿）”爆炸，越野车手乔克.格林的妻子感染并咬伤了女儿凯蒂。乔克带着女儿逃离，不幸的是车被偷走，而女儿的药，还有所有的不补给品都在那辆车上。而军方已经包围了城镇，准备进行大清理。幸运的是乔克找到一辆废弃摩托，不断的收集零件，终于在军方行动之前成功逃离
2代剧情
乔克带着女儿逃到好运城，为了给女儿筹钱买僵立停不得不参加血腥的屠杀节目 真实的恐惧。然而好运城关丧尸笼被人炸开，引发城感染，而监视器里的画面正是乔克。
为了洗清冤屈，乔克与“尸权协会”（一群反对真实的恐惧节目的人）领导斯塔瑟和记者瑞贝塔合作，发现居然是节目主持人TK在搞鬼。合力将TK抓获后，审讯得知，TK也只是一个执行者，幕后黑手另有其人。此时安全屋遭到丧尸入侵，原本负责管理大门的苏伊凡也被人打昏。好不容易解决了丧尸入侵，但TK被咬了，他请求乔克给他一支僵立停，但遭到拒绝（虽然给僵立停是S评分的关键，但不给僵立停是真正的剧情）
军队故技重施，打算在好运城大屠杀来掩盖真想，地下突然冒出绿色的奇怪气体，使得丧尸变成强壮。由于浓雾影响，军队全灭。指挥官疯狂之下抓住了正在拍摄的瑞贝塔逃到地下，最后死在乔克手里。成功救回瑞贝塔的乔克在地下探索发现，一切是僵立停的制作公司菲斯诺搞鬼。并得到至关重要的证据。瑞贝塔兴奋的向电台联络却被苏伊凡爆头
苏伊凡的真实身份是菲斯诺的内鬼，抢走证据试图做飞机逃走。乔克击败苏伊凡，并联络了电台，要求一架救援飞机。就在众人沉浸在喜悦中，丧尸化的TK出现，乔克将凯蒂拜托给斯塔瑟，自己却被TK扑到
2代资料片，丧尸围城2西部狂野
乔克被路过的弗兰克所救，因为新闻影响，弗兰克对乔克很敌视。乔克解释菲斯诺才是一切的元凶，他们还杀害了瑞贝塔。弗兰克得知瑞贝塔死了既惊讶又愤怒，他告诉乔克，在附近有一个菲斯诺的研究所，他有一个线人在那里。但他告诉乔克小心点，因为乔克还没有洗清嫌疑。
2人前往菲斯诺的大本营调查，结果一进门就被发现了，弗兰克的线人骇进管理系统，放出了丧尸。2人趁乱逃离。随着调查的跟进，2人发现，原来制作僵立停需要蜂后，菲斯诺对外宣传药物是合成的，实际上他们将无辜的流浪汉乞丐等“失踪人口”拐骗来，在人身上养殖蜂后。弗兰克愤怒的说“要想不变成丧尸就要制作更多丧尸”一怒之下将自己的僵立停摔在地上，乔克默默替然见了起来。
2人与弗兰克的线人接头，发现此人居然是伊莎贝拉，这也就解释了为什么菲斯诺能制作僵立停的原因。伊莎贝拉强调自己是被逼的。帕恰妈妈出现（注：帕恰妈妈并不是真名，只是一个代号，意思是大地之母。在1代中被卡利特用作电脑的密码），强行带走了伊莎贝拉。并冷笑的说自己已经研制出了彻底根治病毒的解药。自己也逃跑了
基地的炸弹启动，弗兰克与乔克费劲九牛二虎之力才打败了最后的走狗逃离。看着大火将研究所吞没，乔克将僵立停还给弗兰克并说：这世界上不能没有弗兰克
真想得以公布，帕恰妈妈也被关进监狱，但是...
3代剧情发生在2代的10年后
3代DLC，暴走族亨特剧情
亨特原是洛佩迪多市的暴走族老大，但是被25仔出卖被关进了监狱。而病毒爆发让他得以逃离。发现昔日出卖自己的人现在已经变成老大了。亨特在朋友的帮助下，在熊熊烈火的战场成功复仇，再次成为老大。他宣称，这是一个没有法律完全自由的乐土，要把看到的一切都毁掉
3代DLC，特种部队肯尼中士
在洛佩迪多市的上空，肯尼中士对自己接到的任务十分困惑，因为任务居然是是抓捕自己的总统。最后以自己是军人以服从为天职勉强说服了自己。就在这时候，亨特手下的暴走族喊着毁掉看到的一切，一枚火箭筒打落了直升机。肯尼中士勉强得以幸存。一路收集着战友的名牌，清理出了一处军事安全区域。并成功抓到了总统，找到了直升机的黑匣子
上边命令毁掉黑匣子，但肯尼看到总统被变成丧尸的惨状。对自己的忠诚产生了怀疑。他把军刀插在黑匣子两旁，谎报已经毁灭了。此时，基地遭到主角尼克的入侵，肯尼将黑匣子藏好，踏上最后的战场
3代DLC，非法感染者安杰尔
安杰尔在基地寻找僵立停的过程中无意打听到军方关押人质的地方，成功解救后，她故意对着摄像头说出了假的藏身处。军方突袭时，安杰尔豪爽的拿着一瓶伏特加说这可是上等好货，最后被杀
（这是最没意思的剧情了）
3代剧情（S结局）
技工尼克出门寻找食物却失望而回。因为克莱德（帽子男，为联机2P角色）不小心打开安全屋的DJ，被外面的丧尸发现。尼克的老板郎达建议众人先去她的修车厂，但兜帽女子安妮却自己一个人跑了。尼克，克莱德和郎达3人逃到修车厂，通过电视得知某地有安全撤离站，但赶过去以后才发现，这里已经被一群主张破坏一切飞车党占据。郎达被抓，尼克（或者尼克与克莱德一起）杀死了飞车党老大亨特（此人在DLC有独立剧情），救出郎达，又意外的与尼克在孤儿院的好友蒂亚戈相遇，蒂亚戈说他知道哪有有飞机，可以利用飞机逃跑，但机库钥匙不小心被他弄掉在地，尼克去捡时被丧尸咬了
尼克让众人先走，自己去找停尸间找僵立停，在太平间门口遇到一个胖子嘉利，嘉利正在寻找一具女尸，并以僵立停为诱惑要求尼克帮他。找到女尸后，尼克惊讶的喊出 安妮 ，后发现不是。松了口气。然而太平间里没有僵立停，嘉利决定枪毙尼克，却被女尸绊倒损失了最后一颗子弹。
嘉利发现尼克的伤口奇迹的痊愈，又打起尼克的主意，这次用汽油诱惑，让尼克帮他把女尸送到俱乐部。女尸果然不是嘉利的老大要找的人。嘉利又叫尼克把那位叫安妮的女子带来。尼克不知该怎么好，前往机场将一起告诉了郎达。郎达因为，安妮与他们没什么关系，既然能得到汽油，何乐而不为。尼克被说动，并在一处非法感染者基地了找到了安妮
（非法感染者，感染了丧尸病毒却没有变异的人，会被军方植入某种芯片，号称里面有僵立停，其实只是为了监视和研究变异体的目的，在帕克探员的剧情中，变异僵尸几乎都是芯片的植入者。而拒绝植入芯片的人，坚持用僵立停抑制尸化的人，就被称为非法感染者）
尼克试图欺骗安妮却被轻易识破。非法感染者的头目雷德准备杀了尼克，但安妮说尼克不是那种人。尼克开始帮非法感染者摧毁恶意宣传欺骗的喇叭，烧毁军方物资。安妮又建议尼克去警局收集罪证。然后在某酒店回合
酒店的天台有一死去的幸存者（安杰尔，在DLC有独立剧情），雷德拿走了尼克拼死夺回的罪证，并保证会给尼克汽油。回到非法感染者基地。胖子嘉利突然出现，原来他一直跟踪着尼克。此时，军队又杀了进来，将安妮，嘉利等人全部抓走。尼克则被雷德所救。2人商量前往军方基地救人。潜入基地的尼克意外发现帕恰妈妈与军方约翰将军合谋，给总统吞下了马蜂幼虫变成了丧尸。尼克救下了安妮，嘉利等人，杀死军官肯尼（此人在DLC中有独立剧情）逃出。待嘉利准备上救援车时被尼克撞开。雷德在众人走后，给尼克看了一张通缉令，悬赏脖子上有数字的人，还写着极度危险。一时间尼克也不知道该怎么办，他也不知道自己身上的“12”是什么意思。雷德想了一会儿，告诉尼克汽油车的位置
把汽油运到到机场，从收音机中听到约翰将军称总统变成了丧尸，现在一切都有他处理。尼克将真相告诉了众人。而郎达却说了一个非常不好的消息。尼克的好友蒂亚戈不知为什么像疯子一样，攻击周围的人，还带着飞机钥匙跑到博物馆里。尼克来到博物馆，用比较暴力的方式让蒂亚戈冷静了下来。蒂亚戈带尼克看了一副纪念照片，里面被拍摄的丧失中，有一个脖子上有“4”的刺青，和尼克、蒂亚戈非常相似。蒂亚戈就是因为看到这个瞬间崩溃的。恢复理智后，蒂亚戈和尼克一起抢回被飞车党夺走的飞机钥匙
回到机场后，尼克又四处奔波找到其他所需要的零件，郎达打算回修车厂，因为想念自己的前夫。就在尼克走出机场大门的时候，一颗闪光弹在附近炸开，众人昏迷不醒。尼克和蒂亚戈被绑在秘密实验室里，帕恰妈妈出现。说着寻找什么，残忍的杀死了蒂亚戈。尼克趁乱逃脱，并遇到了身穿研究服的伊莎贝拉，伊莎贝拉莫名其妙的说，尼克是他们的关键。感觉伊莎贝拉不是坏人，尼克告诉她机场的位置。来到俱乐部，发现嘉利守在那里。从嘉利的言语中感觉，他似乎就是郎达的前夫
尼克来到修车厂，发现郎达重伤，失去了一条手臂，尼克帮郎达做了一个可喷火的机械手臂。并带他和嘉利相见。救出了被嘉利抓住的安妮。安妮告诉尼克，以前她和雷德是在一起过，但没怎么的。带着安妮与在秘密实验室的伊莎贝拉汇合。这时雷德因为高额的赏金背叛了众人，杀死雷德以后，尼克与安妮初吻了对方。
一辆箱型车停在旁边，下来的正是2代主角，乔克.格林。安妮惊讶的称呼他为“爸”。原来安妮只是假名，真实身份是乔克的女儿，凯蒂.格林。这10年里，乔克一直努力不断的为女儿寻找僵立停，这让她产生的负罪感，偷偷离开了乔克。乔克整整找了女儿2年，并告诉安妮（凯蒂），“其实我才是你的负担”。飞机显然装不下那么多人。郎达与嘉利决定留在洛佩迪多市，打算和其他幸存者弄一辆卡车逃生（在DLC剧情中被帕克探员所救）。尼克，克莱德，乔克，安妮（凯蒂）和伊莎贝拉准备做飞机离开
飞机还未起飞，从广播中传来，约翰将军提前行动的消息。尽管伊莎贝拉拼命阻拦，尼克与乔克决定阻止军方残忍的行为。乔克对尼克开玩笑“如果你想得到我认可，就看这次的表现”。在电影院的天台看到约翰将军和帕恰妈妈。原来15年前，卡利特将50个被感染的孤儿送到全国各地，但良心未泯的他让一个孤儿彻底免疫丧尸病毒，蜂后的幼虫在那个孤儿（也就是尼克）的体内无法存活。帕恰妈妈原本的目的是找到那个孤儿，研制出彻底根治病毒的解药。但约翰将军却认为，丧尸是比子弹更有威力的武器。帕恰妈妈愤怒之下骂他蠢货，被约翰将军扔下了楼摔死
尼克与乔克一路摧毁军方采集蜂巢丧尸的无人机。血气方刚的尼克居然抓住无人机的手臂直接进入约翰将军的飞机里，一拳打昏了驾驶员（这里有点不现实，因为驾驶员带着防弹头盔，尼克又是赤手空拳），飞机坠毁。气急败坏的约翰将军与尼克单挑，被尼克一脚揣起飞机叶轮，结束罪恶的一声。
新闻显示，由于约翰将军的神秘失踪，权利落到下一任内阁人员手中
伊莎贝拉返回神秘实验室，打开一段录像，这是她与帕恰妈妈的对话。令人震惊的是，提出让洛佩迪多市感染的正是伊莎贝拉。哥哥卡利特的罪孽深重。为了挽回家族名誉，她必须找到那个免疫的孤儿研究抗体，这样，才能超过弗兰克.维斯特和乔克.格林的英雄光环（在博物馆中，此2人被定位英雄，而卡利特成了一切的元凶）。帕恰妈妈虽然有些不认同这种做法，但被伊莎贝拉的疯狂感染，2人开始合作引发了洛佩迪多市的瘟疫
最后，伊莎贝拉将存有录像的电脑砸了稀碎，冷笑着离开了实验室。但是，真相会就此掩埋吗？
3代DLC，帕克探员剧情
原总统部队的帕克探员不慎被丧尸咬伤，但被路过的尼克所救。尼克言语中表现出了对军方的不信任让帕克很惊讶。为了查明原因，帕克联络格拉医生，格拉医生建议他先将僵立停运输车开到医院，并收集丧尸身上的芯片研究。帕克发现，几乎所有的变异僵尸身上都有芯片，而芯片明明是抑制丧尸化的才对。格拉医生告诉帕克查到一些奇怪的信号源。这些信号源就是约翰将军的部队。帕克抢在电脑被毁之前杀掉守卫，看到了帕恰妈妈的名字。得知约翰将军与帕恰妈妈的阴谋。原来芯片根本没有什么治疗效果，反而是追踪器，肯尼就是根据追踪器找到总统的。帕克将芯片从身体里挖出，并设下圈套潜入基地，见到了奄奄一息的肯尼中士。
垂死之际，肯尼将黑匣子交给帕克，他深感自己罪孽深重，用一句，我只是执行命令而已。帕克也感叹一句：我也是
最后，帕克成功弄到一辆军用卡车，将格拉医生，以及还非法幸存者（郎达，嘉利等人）成功救出了洛佩迪多市
经历这些事，帕克探员认识到，要做正确的事，就得问问题，即使得到的答案会完全否定自己的信念，也得问下去。（指肯尼因没有问的悲剧收场）
