此时，适逢恺撒追击庞培来到埃及，对埃及的王位之争进行调停。克列奥帕特拉七世得此消息，乘船于夜间潜入亚历山大里亚，以毛毯裹身，由人抬到恺撒房门前。克列奥帕特拉七世突然出现于恺撒面前，使恺撒又谅又喜。她很快就成了他的情妇。而托勒密十三世却在对恺撒的亚历山大里亚战争中遭到失败，溺死于尼罗河。克列奥帕特拉七世依恃恺撒，巩固了自己的地位，成了埃及实际的统治者。而在名义上则按照埃及的传统，与另一异母兄弟托勒密十四世(约公元创59—44)结婚，共同统治埃及。为了取悦于悄撤，克列奥帕特拉七世百般逢迎，盛宴款持，陪伴他乘坐游船溯尼罗河而上，观赏风光。不久，恺撒因战事去小亚细亚，后转回罗马。其时，克列奥帕特拉七世为恺撒生下一子，取名托勒密·恺撒或恺撒里昂。
公元前45年，克列奥帕特拉七此和托勒密十四世一起应邀前往罗马，备受殊荣，住在第伯树对岸的恺撒私人宅邸。恺撒实践誓言，在罗马建造了一座祭祀其尤利乌斯族系祖先的维纳斯的神庙，还把克列奥帕特拉七世的黄金塑像竖立在女神之旁。眼看她就要成为罗马世界的第一夫人，不料恺撒于公元前44年3月15日被刺身亡。克列奥帕特拉七世的美梦顷刻化为泡影，黯然离开了罗马。
克列奥帕特拉七世返回埃及后，毒死托勒密十四世，立她和恺撒所生之子为托勒密十五世，共同统治埃及。其子被宣布为阿蒙神之子。
恺撒死后，安东尼称雄于罗马。他在腓力比战役中最后击败共和派领袖布鲁图斯和喀西约的军队后，按照与屋大维的协议巡视东方行省，筹措资金。公元前41年他到达西利西亚的塔尔苏斯，遗使埃及，召见克列奥帕特拉七世。克列奥帕特拉七世对罗马政局和头面人物颇为了解，认为这又是一个绝好的机会，于是巧作安排加以利用。据说，克列奥帕特拉七世乘坐一条豪华的楼船，从埃及出发，先到西利西亚，再经后德诺斯河抵达塔尔索斯。这手舱上挂着用名贵的推罗染料染成的紫帆，船尾楼用金片包镶，在航行中与碧波辉映，闪发光彩。女王打扮成维纳斯女神的模样，安卧在串着金线，薄如蝉翼的纱帐之内。美丽的童子宛如朱必特一般侍立两旁，各执香扇轻轻摇动。装扮成海中仙子的女仆，手持银桨，在鼓乐声中有节奏地划动。居民们见此情景，疑是爱神维纳斯乘着金龙来此与酒神(安东尼)寻欢作乐。人们奔走相告，观者如潮。安东尼被邀至船上赴宴，看到克列奥帕特拉七世迷人的风姿，优雅的谈吐，神魂颠倒，不知所措。他非但把责问克列奥朗特拉七世在共和派反对“三头”战争中的暖昧态度的问题抛到九霄云外，而且当即一一答允她所提出的要求，甚至答允她杀害埃及王位的继承人和竞争者、当时避难于以弗所的异母妹妹雅西斯。不出数日，这个武夫完全成了她的俘虏，跟随地一起到埃及去了。他们在埃及一起度过了公元前41—40年的冬天。
公元前40年夏，安东尼回到意大利。此时，安东尼和屋大维之间的矛盾有所缓和，他娶了屋大维的姐姐奥克塔维娅为妻，以罗马传统的联姻方式巩固政治上的联盟。到公元前37年安东尼和屋大维的矛盾加深，安东尼回到东方，准备远征帕提亚。他以征途艰辛，不宜安置于军营为理由，把奥克塔维娅遣送回罗马。而当安东尼到达安条克，即邀请克列奥帕特拉七世会面，并且，违反罗马的传统习惯同克列奥帕特拉七世结婚。
安东尼和克列奥帕特拉七世的结合，并非全由情欲所驱使，而是具有政治目的。安东尼企图稳定罗马的东方行备，准备远征帕提亚，以及同屋大维进行斗争，亟需得到埃及在财政上的支援。而克列奥帕特拉七世正当埃及托勒密王国发生深刻的社会危机之时，她施展种种手腕，包括运用迷惑安东尼的方式，以图在罗马的强权之下，维护和发展托勒密王国，加强和扩大自己的统治权力。为了满足克列奥帕特拉七世的野心，安东尼把叙利亚中部地区、腓尼基沿岸一些城市、塞浦路斯岛，以及纳巴特王国部分地区等，赠给克列奥帕特拉七世。克列奥帕特拉七世支持安东尼远征帕提亚，结果未能获胜。公元前34年，安东尼出征亚美尼亚得胜后，不是在罗马而是在埃及的亚历山大里亚，按照埃及的礼仪来举行凯旋式，两人同登黄金做成的王座，克列奥帕特拉称力“诸王之女王”，其子托勒密十五世称为“诸王之王”。安东尼在东方的所作所为，特别是他与克列奥帕特拉七世的关系，始而受到罗马人的非议，继之激起了他们的恼怒。他们斥责安东尼将罗马的征服地赠与克列奥帕特拉七世及其子女，准备迁都亚历山大里亚另建新王朝。在罗马，人们对克列奥帕特拉七世恨之入骨，认为她是除了汉尼拔以外构成对罗马最大威胁的女王。这就使安东尼威信扫地，丧失了国内的有力支持。这一点被屋大维利用，也是造成安东尼在与屋大维斗争中失败的原因之一。
公元前32年安东尼和屋大维的矛盾趋于尖锐．完全决裂了。安东尼应克列奥帕特拉七世之求，正式修书遗弃其妻奥克塔维娅。屋大维也发誓为其姐所受的侮辱报仇。他不顾冒犯罗马的传统习俗从维斯塔贞女手中取得安东尼放置于神庙中的遗嘱，公布于众。安东尼的遗嘱记述了他对克列奥帕特拉七世及其子女的领土分配，还指令克列奥帕特拉七世将其遗体安葬在亚历山大里亚。遗嘱一公布，舆论哗然，群情激愤。据此，元老院和公民大会[特里布斯大会]以侵占罗马人民财产为由，对克列奥帕特拉七世宣战，并剥夺了安东尼的执政官职务以及其他一切权力。
公元前3l年安东尼和屋大维大军会战于阿克提乌姆海角[亚克兴海战]。正值战斗方酣，安东尼舰队受挫之时，克列奥帕特拉七世乘坐之船突然撤离战场，驶回埃及，原因至今众说纷纭。安东尼随即追赶而去，抛下战斗部队任其遭受歼灭。公元前30年，屋大维进攻埃及，包围亚历山大里亚。安东尼看到大势已去，伏剑自刎。克列奥帕特拉七世知道自己的死期将近，早就研究各种自杀的方法。她躲进了墓堡，但为屋大维所智擒。当屋大维去看望自己的俘虏时，她还施展手腕，千方百计哄骗和迷惑屋大维，然而未能奏效。屋大维生擒克列奥帕特拉七世的目的，是要把她带回罗马，在举行凯旋式时示众。克列奥独特拉七世得知后，陷于绝望，万念俱灰，忠诚的侍女们把一条叫做“阿普斯” 的毒蛇装在无花果的篮子里送到她面前，她抓起小蛇放到自己的丰乳上，结束了神奇、浪漫的一生。据传说，尽管她被严加看皆，她还是设法得到一个农民送来的一篮无花果，内藏有一种名叫“阿斯普”的小毒蛇，她让毒蛇咬伤手臂昏迷而死。屋大维满足了她临死之前的要求，把她和安东尼埋葬在一起。克列奥帕特拉七世和恺撒所生的儿子恺撒里昂以及她和安东尼所生的长子亚历山大，均被屋大维下令处死。
随着克列奥帕特拉七世之死，长达300年的埃及托勒密王朝也告结束，埃及并入罗马，成为元首的私产。
