三年前，李毅的妻子被人杀害后，他隐姓埋名追查凶手。但可惜，三年来始终毫无线索。三年后，李毅的好友周新终于帮他查到杀妻凶手的姓名，但就在两人见面时，周新却被神秘杀手暗杀。临死前，周新交给李毅一个盒子。锦衣卫指挥使纪纲是这次暗杀的主谋，在他得知李毅拿走了关键证据后，转而追杀李毅。另一方面，锦衣卫同知（副指挥使）曹坚也在调查周新死因时将目标锁定在头号嫌疑人李毅身上。站在风口浪尖上的李毅只得一边躲避着纪纲的追杀和曹坚的追捕，一边费尽心血寻找杀妻凶手。
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该片讲述了大明永乐年间，黑暗混乱的政局之中，锦衣卫李毅刚正不阿、全力护国的故事。
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内容预览：
明朝，中国历史上最后一个强大的帝国，锦衣卫几乎贯穿了这个大帝国的始末。很多人提到锦衣卫就会想到宦官。锦衣卫，虽然直属于皇帝，但是在皇帝无能或是年幼时，锦衣卫这个巨大的情报兼特务机构就被阉宦所掌控。锦衣卫大部分时间里扮演都是刽子手与帮凶的角色，但是一旦遇到明君，他们就会成为保家卫国的重要力量。
明朝万历年间，大明已经是积重难返。在高拱，徐阶，张居正，申时行等人的努力下，大明出现了难得一见的中兴局面。然而在一代豪臣张居正死后，万历废除了新政，国内民变四起，中兴气象戛然而止。明朝援朝抗倭的战争即万历三大征之一的朝鲜之役就发生在这个时期。此时的日本在丰臣秀吉的统治下，国力空前强大，兵锋直指大明属国朝鲜。
1592年（明神宗万历20年）丰臣秀吉率军15万渡过日本海，4月14日侵朝的日军首先于釜山登陆，19日后的5月2日克朝鲜王京汉城，6月15日陷平壤。朝鲜的求救国书飞马传至京城。
大明勤政殿里，万历难得一见的坐朝了。文武百官……