故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
人类清除计划第五部最好。
故事时间紧接《人类清除计划3》，NFFA通过拉拢选票再次执掌美国政坛，重新恢复清除计划政策。卡特尔贩毒集团控制着墨西哥，为脱逃卡特尔的黑暗统治，越来越多的墨西哥人偷渡到美国。阿德拉与丈夫胡安来到美墨边境，花钱从边境隧道偷渡进美国。
剧情分析：
10月后的3月20日，德克萨斯州卢斯菲丽斯山谷，胡安在牧马场为牧场主卡莱布·塔克驯马，安德拉在肉厂打工做领班；但卡莱布的儿子迪伦不太喜欢胡安。3月21日下午，卡莱布为牧场的牛仔柯克、特立尼达、胡安和支付杀戮日加班津贴。
傍晚18点，胡安、安德拉夫妇与同事特立尼达一同坐大巴至镇上避难所安身，避难所有安保人员守卫；塔克一家也紧闭防爆门窗进行戒严。
夜晚19点清除杀戮开始。迪伦通过监控发现有黑影靠近牧场，但有惊无险，平安度过清除杀戮日。
3月22日上午，农场均打开门恢复平静的生活，城镇里也开始清理街道，但记者正在报道时被爆头枪杀，迪伦在农场突然发现手机失去信号，进入马厩被一群暴徒围堵；安德拉回到肉厂发现很多人未上班。
出车间去救铁笼的山羊却被机关锁住，两个头戴兔子帽的暴徒要行凶，辛亏被达利斯救下，二人合力杀死暴徒后却被赶来的警察抓捕。
牛仔特立尼达开车带着胡安回到牧马场，塔克一家4口被抓捕，暴徒头目居然是牛仔柯克，柯克要霸占牧马场，掏出枪要杀迪伦的姐姐哈珀，卡莱布怒斥柯克被枪杀；胡安和T.T看到后，进屋拿起步枪冲杀救出哈珀、迪伦和其妻子卡茜3人；暴徒援军随即赶来，5人上卡车逃离。
5人开车进入城镇，街道到处是横行猎杀的暴徒，电台新闻报道暴徒们高呼“永远清除”、“一天时间不够”等口号要持续清除杀戮。肉厂员工罗莎打电话告诉胡安其妻子被警察带走，街道被堵，胡安、哈珀、T.T3人下车步行去警局，警车在途中被暴徒的RPG击中翻车。
暴徒欲强奸安德拉被达利斯干掉，此时胡安3人赶来。两个暴徒欲抢卡车被迪伦干掉。接着，迪伦开车接走胡安4人，但达利斯去找家人离开。
迪伦、胡安、哈珀6人开车来到一汽车旅馆，里面人已全部被杀，6人搜集物品，迪伦给车加油时，收音机传出消息称加拿大、墨西哥为了给难民提供庇护将开放边境6小时，于是6人驾车前往墨西哥避难。
到达德州艾尔帕索市，距离边境关闭尚余3小时，街道上枪战四起，NFFA也出动军队、坦克维护秩序；街道被堵，6人只得下车步行前往边境，一路上边走边战；坦克一发炮弹把安德拉和卡茜困在剧院里与迪伦、胡安4人失散。
接着，迪伦、胡安4人被暴徒红脖子一伙围困缴械，特立尼达腹部中弹倒地，军队赶来与暴徒发生枪战，迪伦等3人趁机还击逃离。另一边，安德拉带着卡茜一路循着墨西哥特有撤退路标“玫瑰”图案来到一处庇护所，并与迪伦、胡安、哈珀会合。
但是，NFFA军队遭到清洗者暴徒阻击损失严重，被迫撤离艾尔帕索市，而墨西哥此时也关闭了边境口岸。庇护所女首领让维恩去找基亚戈来支援，基亚戈开车过来接走庇护所难民前往偷渡通道撤离。
到达安博伊高地时，红脖子带领清洗者暴徒追来，哈珀带着卡茜随其他难民撤离，胡安、基亚戈、安德拉、迪伦、维恩等人在原地阻击。一阵枪战后，胡安等人的子弹打光，只能撤离到山坡一土屋；红脖子带队追来，让手下伊利亚带队去追哈珀等人。
暴徒冲进屋内双方展开肉搏，基亚戈将伊利亚截击消灭；红脖子将安德拉活捉，胡安与迪伦干掉暴徒后夺枪将红脖子枪杀。