剧情以明朝第13位皇帝穆宗朱载垕的即位为线索，展现了大明王朝1566年的政治斗争、内外战争以及文化变革等重要历史片段。
《大明王朝1566》是著名编剧刘和平老师的神作，也许从包含电视剧制作演员发挥等全部要素综合评价起来它可能拼不过《雍正王朝》等剧，但我个人认为单从剧本也就是剧情的整个立意来说它是同类型题材里面最佳的，没有之一。
1566年是大明朝嘉靖时期的末年，整个大明朝过了这一时期以后也就进入晚期状态，晚年病人该遇上的麻烦一个不少，也总伴随着改革。让人充满希望的王安石变法最终演变成一轮又一轮的政治内耗、最终在几十年后的靖康质变敲响北宋王朝的丧钟。
明朝万历年间的张居正变法基本上也复制这个套路，最终在崇祯年间把整个大明朝变成了一具彻底的僵尸，北宋败给了数万人口的金国、大明朝同样被数万人口的满洲人开关破灭。
剧集评价
该剧围绕嘉靖皇帝末年的国库空虚和君主专制体制讲述明代的政治历史故事。前半部分是群臣为解决国库空虚先后实施“改稻为桑”和“南下巡盐”的政策，以严嵩为代表的贪官和以徐阶为代表的清流则在暗中较量。
后半部分讲述嘉靖专制权力与海瑞以民为本思想的交锋，海瑞的“天下第一疏”将故事带向高潮。《大明王朝1566》的剧情十分紧凑，节奏明快逻辑缜密，让观众在观剧过程中必须保持高度集中。
该剧自开播以来，因其突破“脸谱化”的人物塑造，对嘉靖、严嵩、胡宗宪等历史人物给予重新解读，让观众耳目一新。剧情一直围绕贪污大案展开，情节颇具张力。
《大明王朝1566》结局是嘉庆驾崩，隆庆继位。
明嘉靖四十五年十二月十四日嘉靖帝朱厚熜去世。临终前，嘉靖帝倾诉了自己的治国之道：黄河水浊，长江水清，但长江之水灌溉数省两岸之田地，黄河水也灌溉两岸数省之田地，不能只因水清而偏用，也不能只因水浊而偏废，自古皆然。反之，黄河一旦泛滥，便需治理，这就是自己为什么罢黜严嵩、杀严世蕃等人的道理。
再反之，长江一旦泛滥，也要治理，治国用人都是这个道理。嘉靖帝称海瑞是大明朝一把神剑，唯有德者方可执之，留给儿子裕王将来对付那些贪臣墨吏，或要推行新制，并称海瑞可一往无前，所向披靡。
公元1566年，明嘉靖四十五年十二月十五日，裕王朱载垕继位，年号隆庆。奉先帝世宗皇帝遗诏，“存者召用，殁者恤录，见监者即先释放复职”。以海瑞为代表，赦免了所有谏言诸臣。从这一刻起，揭开了长达十八年隆庆大改革的序幕。
《大明王朝1566》剧情简介：
明嘉靖年间，中国封建历史上最为独特的皇帝朱厚熜出现了。二十多年避居西苑，练道修玄，却始终牢牢掌控着整个大明朝政治、财经、军事和民生大权。严嵩，明朝历史上唯一一个二十年把持内阁的首辅，明史将其定为奸臣之首。党羽密布，权倾朝野，但是却能在家产被抄没、儿子被砍头之后，仍然独保其身，直至寿终正寝。
海瑞，数百年来民间广为传颂的清官典范，敢于挑战皇权、斥责皇帝、不惧牢狱和死亡的威胁，虽地位卑微，却敢向几千年的封建制度发出震古烁今的挑战。